《自然》重磅！性别发育的"幕后导演”是……

铁缺乏是孕期最常见的营养缺乏症之一，世卫组织（WHO）估计影响着全球约 35.5% 的孕妇。而小小的铁原子，则可能会在肚子里决定着一场关乎性别发育的"基因表达大战"。

最近，一项发表在《自然》(Nature)上的重磅研究震撼了整个生物医学界。日本的科学家团队发现了一个令人惊讶的现象：母体缺铁竟然可能导致基因上为男性的胚胎发育成女性！这一发现颠覆了我们对性别决定机制的传统认知。

一.什么是性别逆转？一场生物学的"化学基因变装"

我们知道,在正常情况下，哺乳动物的性别是由染色体X和Y决定的。就像生命给每个人发了一张"身份证"：拥有XY染色体的是男性，拥有XX染色体的是女性。这个规律几乎是铁律，就像太阳东升西落一样的确定。

但是，科学家在这项研究中发现了一个让人瞠目结舌的现象：1.在小鼠胚胎的性别决定窗口期给怀孕的母鼠口服铁螯合剂。结果，约 7% 的 XY 后代发生了雄性到雌性的性别反转，72 只 XY 后代中，4 只发育出双侧卵巢，1 只发育了一个卵巢和一个睾丸。

2.让母鼠在孕前 4 周和整个孕期食用低铁饮食。单独的低铁饮食对性别决定没有影响。然而，当母鼠携带一个对自身无害的 Kdm3a 基因功能缺失杂合突变时（会导致去甲基化能力减弱），低铁饮食组出现了约 5% 的 XY 后代发生雄性到雌性的性别反转，在43 只 XY的 后代中，2 只发育出了双侧卵巢。

试验结果证明了母体的铁营养状态与遗传背景共同作用，会影响后代的性别决定。

这好比一群本该穿蓝色校服的学生，因为某种特殊原因，有些人最终穿上了粉色校服。XY染色体基因说"你是男孩"，但身体却发育成了女孩的样子。

二．铁元素：性别发育的"幕后导演。

那么，小小的铁原子是如何做到这一点的呢？现在，我们就深入了解一下这个复杂而精妙的生物学过程。

1.铁的"员工"：KDM3A酶
在我们的细胞里，有一个名叫KDM3A的"员工"（科学上称为赖氨酸去甲基化酶3A）。这个"员工"的工作就像一个精密的"基因开关操作员"，专门负责激活一个叫做SRY的重要基因。

SRY这个重要基因被科学家们称之为"主性别开关"，它就像是男性发育的一位"总指挥官"。当SRY基因被激活时，它会指挥胚胎发育出睾丸；如果它不被激活，胚胎就会默认发育成女性。

2.缺铁的"连锁反应"

当母体缺铁时，KDM3A酶会像一个缺乏燃料的机器，无法正常的工作---就无法有效地激活SRY基因。如同一个需要电池的遥控器，电池没电了，就无法开启电视。

研究人员也通过实验发现，当给胚胎的生殖腺培养液中加入铁螯合剂（DFX:一种能够"抢夺"铁离子的物质）时，KDM3A酶在SRY基因位点的去甲基化过程被严重阻碍。这种表观遗传学上的“阻断”直接抑制了SRY基因的“转录”，有效地阻止了促进睾丸发育的那些“分子信号”。

简单来看，就是铁不够用了→"基因开关操作员KDM3A酶"罢工了→男性发育总指挥官SRY基因收不到信号了→胚胎就按照"默认设置"发育了。

[注:图片源于此论文]

三．这个有趣的发现有多重要呢？

A.自然科学上的意义：堪称是重写教科书式的发现

"此前从未有科学研究证实过饮食对性别发育的影响"，而这项研究的首次证实，具有里程碑意义。它告诉我们，性别决定不仅仅基因的"单项选择"，环境因素（如母体营养状况）也会直接影响“这个过程”。

就像多年以来，我们一直认为房子的样式完全由建筑图纸所决定。而现在，突然发现，原来建筑材料的钢筋匹配和施工质量，也会影响最终的房屋样式呈现一样。

B.人类健康的潜在关联

这项研究是在小鼠身上发现的，但其潜在的人类健康意义亦不容忽视。我们知道，全世界有很多人存在缺铁的问题，比如缺铁性贫血等，特别是在发展中国家。铁的缺乏在怀孕期间同样可能会影响宝宝在子宫内的性别发育。

虽然这并不意味“缺铁”一定会导致人类胚胎的“性别逆转”，但它提醒着我们母亲营养状况对胎儿的发育，也可能有着我们之前未曾意识到的深远影响。

四.表观遗传学：基因的"调音师"

这项研究还涉及了一个前沿的生物学概念——表观遗传学。我们知道，表观遗传学（Epigenetics）是研究在不改变DNA序列的情况下，用基因表达和细胞表型发生可遗传变化的科学分野。

如果说基因是一首固定的交响乐谱，那么表观遗传学就如同乐谱上的各种演奏标记，它们决定着这首曲子是轻柔地演奏还是激昂地进行。表观遗传学研究行为与环境的互动如何引起影响基因工作方式的变化。在这项重磅的研究发现中，铁缺乏则通过影响KDM3A酶的活性，改变了SRY基因的表观遗传状态，最终影响了性别发育。

这就像一个音乐家拿到同样的乐谱，但因为暂时缺少某种乐器（比如小提琴），只能用其他乐器代替演奏，最终呈现出了完全不同的音乐效果。

五.对未来的启示

Ⅰ.精准医学的新方向

这项科学发现为精准医学开辟了新的方向。未来，医生可能需要更加关注孕妇的营养状况，不仅仅是为了预防贫血，更是为了确保胎儿的正常发育。

Ⅱ.性别发育异常的新解释

对于一些原因不明的性别发育异常病例，这项研究提供了新的思路。也许有些疾病的根源就在于胚胎期的营养环境，而不仅仅是基因上的问题。

Ⅲ.营养学的重要性

研究再次强调了孕期营养的重要性。铁,不仅仅影响着血液健康和机体免疫，还可能影响到胎儿最基本的生物学特征——性别发育。

六.需要理性看待的几个问题

1.从小鼠到人类的距离

虽然小鼠是研究人类疾病的重要模型，但我们不可简单地将小鼠的研究结果直接套用到人类身上。因为人类的性别发育机制比小鼠更加复杂，涉及更多的基因和表观遗传的调控网络。

2.亦不必过度恐慌

对于母亲来说，这项研究不应该引起不必要的恐慌。在孕期,适当的铁补充和均衡饮食仍然是最好选择。如果担心铁缺乏，应该咨询专业医生，以进行科学的检测和补充。

3.性别多样性的科学基础

这项研究从生物学角度为我们理解性别的复杂性提供了新的视角。它提示，即使在最基础的生物学层面，性别发育也不是一个简单的二元过程，而是一个可能受到多种因素影响的复杂系统。

最后：微观世界的大意义

小小的铁原子，竟然能够影响生命最基本的特征之一——性别!这个发现让我们感叹生命的精妙和复杂。即,每一个微观的分子变化，都可能在宏观世界引起意想不到的结果。

虽然这项研究是在小鼠模型中进行，但其所揭示的生物学机制（基于铁-表观遗传-基因表达调控）具有高度的保守性。研究不仅拓展了我们对性别决定机制的认知，更重要的是，它提醒着：生命是一个高度集成的系统，基因、环境、营养等各种因素都在其中发挥着重要作用。

对于即将成为母亲的女性来说，这项研究传达的重要信息是：关注营养健康，不仅是为了自己，也是为了正在发育的小生命。而科学的魅力也在于：它总能在我们以为已经了解的领域中，发现令人惊叹的新秘密。

参考资料:

Okashita, N.、Maeda, R.、Kuroki, S.等人。母体缺铁导致小鼠胚胎性别逆转（雄性转雌）。 《自然》 （2025）。https://doi.org/10.1038/s41586-025-09063-2