罕见病PROS

一、定义与背景 ▼

PROS（PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum，PIK3CA相关过度生长谱）是一类由PIK3CA基因体细胞突变引发的罕见遗传性疾病，属于“体细胞嵌合性疾病”（即突变仅存在于部分体细胞中，而非所有细胞）。其核心特征是特定组织或器官的异常过度生长，可累及脂肪、血管、肌肉、骨骼等多系统，临床表现高度异质化。

PROS于2014年被正式命名，此前曾被归类为多种“散发性过度生长综合征”（如CLOVES综合征、MCAP综合征等）。随着基因检测技术进步，发现这些疾病均与PIK3CA突变相关，因此统一归入PROS谱。

发病率：目前全球报道病例仅数百例，属极罕见病（发病率约1/1,000,000），因症状多样且易与其他过度生长疾病混淆，实际漏诊率较高。

二、病因与发病机制 ▼

核心病因

大多数罕见病的“根源”藏在基因里，PROS也不例外。研究发现，约90%的PROS患者携带AKT1基因的体细胞突变（c.49G>A，p.E17K）。

简单来说，AKT1基因负责调控细胞的生长和存活。当它发生突变后，就像“刹车失灵”的汽车，细胞会不受控制地分裂增殖，导致局部组织异常生长。但与遗传性疾病不同，PROS的基因突变并非来自父母遗传，而是胚胎发育过程中“随机发生”的体细胞突变——这意味着，患者的父母和兄弟姐妹通常不会患病，而患者本人也无法将突变遗传给下一代。

PIK3CA基因

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编码PI3K（磷脂酰肌醇-3-激酶）的p110α催化亚基，是PI3K-AKT-mTOR信号通路的关键调控因子。

突变后果

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突变导致PI3K持续激活，下游AKT和mTOR信号异常增强，促进细胞增殖、存活、代谢及血管生成，最终引发受累组织的过度生长。

突变特点

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突变发生于胚胎发育早期，导致不同组织中突变细胞的“嵌合分布”。

突变细胞的分布位置和比例直接决定了患者的症状类型和严重程度（如仅皮肤受累 vs 多器官受累）。、

三、临床表现 ▼

PROS的症状高度个体化，主要取决于突变细胞累及的组织类型，常见表现包括：

MCAP综合征：巨脑-毛细血管畸形（以脑部过度生长和皮肤毛细血管畸形为特征）。

FHR综合征：纤维脂肪性过度生长伴表皮痣（以四肢脂肪-纤维组织增生和表皮痣为主）。

四、诊断标准 ▼

PROS的诊断需结合临床特征与基因检测，具体步骤如下

临床筛查：

核心线索：局限性或区域性过度生长（如单侧肢体增粗、躯干不对称），伴脂肪/血管/骨骼异常。

排除其他类似疾病（如神经纤维瘤病、Proteus综合征等）。

基因检测：

优先检测病变组织（如过度生长的脂肪、血管或皮肤样本），因突变仅存在于部分体细胞中，血液检测可能阴性。

目标基因：PIK3CA（需检测热点突变位点，如H1047R、E545K等）。

多学科评估：

影像学（超声、MRI）明确受累组织范围；

功能评估（如神经发育、器官功能）。

五、治疗与管理 ▼

PROS尚无根治方法，治疗以对症干预+靶向调控为主，需多学科团队（遗传科、儿科、整形外科、介入科等）协作。

主要治疗手段：

靶向治疗：

mTOR抑制剂（如西罗莫司、依维莫司）：通过抑制PI3K-AKT-mTOR通路下游的mTOR激酶，减少细胞增殖和过度生长。临床研究显示，约70%患者使用后肿胀、疼痛等症状缓解，部分血管畸形缩小。

PI3K抑制剂（如alpelisib）：针对PI3K的直接抑制剂，目前处于临床试验阶段，对部分难治性病例有效。

局部干预：

手术切除：适用于影响功能（如压迫神经、限制活动）或美观的过度生长组织（如脂肪瘤、骨赘）。

介入治疗：血管畸形可通过硬化剂注射、激光或栓塞术减少出血风险。

物理治疗：改善肢体活动度，预防关节挛缩；

心理支持：帮助患者及家庭应对外观改变和长期管理压力；

定期随访：监测病变进展（每6-12个月影像学评估）及药物副作用（如免疫抑制、代谢异常）。

六、临床案例 ▼

基本信息：

患者11岁女性，因其家属发现患者四肢膨大超出于平常人线下就诊。自述除外形以外，无不良反应，无特殊病史和家族史。

症状表现 :

该患者的双手和双脚均呈现出较为明显的肢端膨大现象，且在形态上也有一定改变，手指和脚趾显得更为粗壮；

患者双足均为扁平足，足弓塌陷，在站立和行走过程中无法起到良好的缓冲和支撑作用；

测量显示患者双下肢存在不等长的情况，这可能导致异常步态，长期可能会引发脊柱侧弯等一系列继发性的身体结构改变以及相应的功能障碍。

检查情况：患者进行基因检测，通过对相关基因位点的分析，最终确诊患者患有PROS综合征。该病发病机制与特定的基因突变相关，基因检测结果为后续的诊断和治疗提供了重要的依据。

此案例中的11岁患者因PROS综合征表现出典型的四肢端膨大、双足扁平足以及双下肢不等长症状，经过基因检测等检查手段得以确诊，后续将依据其诊断结果制定相应的治疗和康复方案，以尽可能改善患者的症状和生活质量。