肾癌中“消失”的代谢酶：我国发现ALDOB蛋白的抑癌新机制

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，其全球发病率逐年上升。我国上海交通大学医学院附属上海仁济医院研究团队最新发现，一种名为醛缩酶B（ALDOB）的代谢酶在ccRCC中扮演“肿瘤抑制器”角色——它通过“绑架”致癌蛋白CtBP2，阻止其促进肿瘤生长和转移。这项发表于《Frontiers of Medicine》的研究，首次揭示了ALDOB作为非代谢功能蛋白的抑癌机制，为肾癌治疗提供了全新靶点。

ALDOB：被“低估”的抑癌蛋白

在健康肾脏中，ALDOB是负责糖代谢的关键酶，但在ccRCC患者中，该蛋白表达几乎完全缺失。研究团队此前发现，ALDOB缺失会导致癌细胞内果糖-1,6-二磷酸（FBP）积累，帮助肿瘤抵御氧化应激。而本次研究进一步发现，ALDOB的抑癌作用与其酶活性无关，而是通过“分子胶水”般的scaffolding（支架）功能实现。

通过深度学习工具DeepTrio预测并实验验证，ALDOB能与转录共抑制因子CtBP2直接结合。CtBP2如同癌细胞的“油门”，会关闭抑癌基因（如E-钙粘蛋白、p21）的表达，促进细胞无限增殖。而ALDOB的结合如同“踩刹车”，能显著削弱CtBP2对这些基因的抑制作用。临床样本分析显示，CtBP2与ALDOB的表达比例越高，患者预后越差——高比例组的5年生存率比低比例组降低近40%。

“双蛋白夹击”策略：ALDOB如何“缴械”CtBP2

研究团队发现，ALDOB的抑癌机制堪称“精准打击”：它一方面直接结合CtBP2，阻止其附着在抑癌基因启动子上；另一方面招募另一种酶ADI1，在CtBP2附近“现场生产”其天然抑制剂4-甲基硫代-2-氧丁酸（MTOB）。这种“双管齐下”的方式，能高效解除CtBP2的致癌活性。

有趣的是，这一过程受代谢环境调控。当细胞内FBP浓度升高时（如ccRCC中常见的代谢紊乱），ALDOB与CtBP2的结合会被竞争性抑制，如同“刹车失灵”。这解释了为何ccRCC细胞会同时下调ALDOB并积累FBP——双重机制确保CtBP2持续激活，加速肿瘤进展。

动物实验证实：ALDOB可缩小肿瘤、减少转移

在裸鼠模型中，过表达ALDOB的ccRCC细胞形成的皮下肿瘤重量减少52%，肺转移灶数量减少67%。而当ALDOB的A318E突变体（无法结合CtBP2）被导入时，肿瘤生长和转移能力显著恢复。这表明，ALDOB与CtBP2的相互作用是其抑癌功能的核心。

研究还发现，ALDOB通过调节上皮标志物（如E-钙粘蛋白）的表达，抑制癌细胞的上皮-间质转化（EMT），从而降低转移风险。这一发现为开发靶向CtBP2的药物提供了理论基础——通过模拟ALDOB的作用，或许能“重新踩下”癌细胞的生长刹车。

临床启示：比值检测或成预后新指标

目前ccRCC的治疗仍以手术为主，晚期患者5年生存率不足15%。该研究提示，ALDOB/CtBP2表达比值有望成为新的预后标志物，帮助医生评估患者复发风险。更重要的是，ALDOB的支架功能为药物设计提供新思路——未来可开发小分子药物，模拟ALDOB的“分子桥梁”作用，精准抑制CtBP2活性。